Menkes罕见病的第一剂“基因药”

发布时间：2025-07-07 17:30:05 来源：低眉垂眼网 作者：探索

编辑/石爱华

完成基因注射的基因药徐颢洋

2022年夏天，三岁的第剂门克斯综合征（Menkes）患者徐颢洋成功注射了一剂“基因药”，这也是基因药Menkes罕见病患者第一次尝试基因治疗。

徐颢洋所走的第剂路，在学术上被称为“研究者发起的基因药临床研究”（简称IIT），相较于“新药注册临床研究”（简称IND）动辄五六年的第剂研究周期，IIT可以让患者在有限时间内尝试一种“新药”，基因药但这也意味着其中的第剂风险更高。

受试者的基因药身体情况、家属的第剂利弊权衡、临床手术的基因药可行性、伦理委员会的第剂判断、基因药的基因药设计生产，每一步都关乎着IIT是第剂否能进行下去。参与治疗的基因药医生说，“这就像一个链条，每一环节都要走通才能成功”。

在这次结果未知的尝试中，徐颢洋既是患者，也是一位受试者。治疗过程中，他的基因可能得以修复，也可能变得更糟。

在Menkes病的“第一剂基因药”面前，无论是徐颢洋的“药神父亲”徐伟，还是参与IIT的医生和科学家，他们心里都曾想过同一个问题：“如果失败了会怎么样？”

深一度原创视频：《Menkes罕见病的第一剂基因药》

“我想这不是安慰剂效应”

2022年8月下旬的一个午后，一辆广州开往昆明的动车刚刚启动，徐伟就已经沉沉睡去。6岁的女儿露姐没有睡意，从徐伟的包里掏出一只蓝色的毛绒挂件，“你看，这是我给洋弟买的”。

露姐口中的洋弟，是患有门克斯综合征（Menkes）的徐颢洋，因生理功能退化、精神发育迟缓等原因，3岁的他，看起来只有1岁左右。过去两年，徐伟在自家阳台搭建了一间实验室，自制化合物给徐颢洋治病，他也因此被称为“药神父亲”。

徐伟此次的广州之行，是与两位生命科学领域的专家碰面，讨论小颢洋注射基因药之后的情况。

去年10月，广州云舟生物科技的蓝田教授和蓝图生物医药的高堂鑫博士在新闻中看到了徐伟的经历。得知徐伟想给孩子做基因药后，他们与徐伟取得联系，决定帮他设计研发基因药物。

去年这个时候，“基因药”还只是他们的一个想法，如今，药已经注入徐颢洋身体里了。

这是小颢洋注射基因药后的首次碰面。一见面，徐伟便向两位博士展示他抓拍的一段视频，画面中，小颢洋跟着他手里的玩具左右转头，“录视频前就已经转了十七八次，像这样的动作，注射基因药前是从没做到过的”。

徐伟还讲起一个细微的变化，有几次，他陪颢洋睡觉，发现孩子的小手可以伸得很高，像是在伸懒腰，而以往，他的手臂完全提不起来。

“种种迹象表明颢洋是有改变的”，能达到现在的效果，已经远超出蓝田和高堂鑫的预期。“但，会不会是基因药注射后的一种错觉？”蓝田说。

徐伟也问过自己这个问题，在经过反复观察后，他相信眼前看到的事情并非“安慰剂效应”。这次，他原本想把颢洋一起带到广州来与专家们见面，但考虑到舟车劳顿，只好作罢。此时的颢洋，正在家里接受爷爷的“百日康复训练”。

最近，颢洋的爷爷刷到了一个鼓舞人心的视频，一个植物人患者在丈夫的照料下，几年后醒了过来。这让他对康复训练更加有信心。每天，爷爷都会帮颢洋抻腿、弯胳膊、抬手臂、扩胸、掰手指，还有仰卧起坐，一整套流程带动全身运动，一天做两套，每个动作重复50次。

“我慢慢带动他的知觉，恢复他的神经、韧带、肌肉，他才会动，就算药物把他的基因改变了，不锻炼也好不了。”爷爷说，每次给小孙子做拉伸的时候，颢洋都会笑。他听到颢洋的骨头发出“咔哒咔哒”的响声，感觉他的腰部腿部已经有了点力气，他的计划中，再坚持训练100天，一定会有效果。

在理论上，颢洋学会扭头，意味着基因药可能起了效果，但实际中，这个家的生活节奏没有什么太大的变化。在徐伟妻子看来，颢洋身上的这点改变可以忽略不计，“我没有很明显的感觉”。喂饭、揉尿、洗澡、抱颢洋晒太阳，日子和以前一样。

“不了解的人可能会觉得，都打基因药了，那是不是几天后就能站起来跑？但没有这样的好事”，虽然颢洋的情况没有办法满足所有人的期待，但对于徐伟来说，这些细微的改变已经达到了他的预期。

基因药注射当天，小颢洋在进行注射前的检查

“对所有人这都是一次未知的尝试”

这一切改变，始于不久前注射到徐颢洋体内的基因药物，从肉眼看，这是一管无色无味的透明液体。蓝田博士说，这管基因药背后的成本，接近千万元。

在这剂“基因药”里，有亿万个名叫AAV的病毒载体，按照高堂鑫博士的解释，这个病毒载体好比一辆卡车，它的货物是一段徐颢洋需要的基因——ATP7A。理想情况下，这辆卡车能驶向徐颢洋身体里的各个靶向细胞，修复他体内发生突变的那段基因——所谓基因替代疗法，即是这样。

正常人的ATP7A基因片段，对应1500个氨基酸蛋白、4500个碱基， 徐颢洋的这段基因在1141位多了一个碱基，这使他患上了门克斯综合征。一年多前，当徐伟了解儿子的患病原理后，就知道基因治疗是一条可以尝试的路。但他明白，这不是简单的化合物合成，仅基因药所需要的无菌的生产车间这一项就将耗资百万元，在他十平米的小阳台上是无法实现的。

也就是这时候（2021年10月），徐伟疲于各媒体采访，他的微博后台收到不少私信，其中一条吸引了他的注意，对方说是一家研究基因载体的公司，或许能帮助他实现基因药的研发。徐伟顺手留下了自己的电话，双方取得了联系。

向徐伟抛出橄榄枝的正是蓝田和高堂鑫，那条私信是经过考虑的。这并非他们第一次做基因药，其背后要付出的研发成本甚高，而关于Menkes罕见病的研究甚少，万一帮助徐伟制药失败，对于他们来说不仅仅是经济上的损失，更是对徐伟和患儿的一种打击，“对徐伟和我们来说，这都是一次充满未知的尝试”，高堂鑫说。

2022年元旦，高堂鑫来到徐伟家中，见到了徐颢洋，“孩子接近三岁，却像一岁一样瘦小”。他意识到，这是一次与时间赛跑的尝试，随即与徐伟解释了他设计的基因替代治疗方案。回到广州之后，高堂鑫立刻投入到了治疗方案的实验上。

高堂鑫介绍，“基因药”设计研发时最大的技术难关，是颢洋需要的基因片段太大了，超过了“卡车”最大承载量。蓝田解释，这辆卡车是一种自然进化而来的病毒载体，就像一个固定容量的罐头，目前人类无法改变病毒的容量，只能一个字符一个字符的去看这段基因，想尽办法将载体和基因片段进行轻量化处理，“最终也只是将基因装进卡车，再大一点可能这个研究就没办法完成了”，蓝田说。

在研发过程中，高堂鑫也有过一些科学以外的担忧，“比如说这个事情失败了，出现了一些负面的舆论，我们扛不扛得住？我有时候觉得做这件事的风险，已经大到超过了我们能承担的范围了。”打消这种焦虑的唯一办法，就是继续钻进基因药的研究中去。

高堂鑫先后设计出了七八种方案，在数百只小鼠身上一一排除，其中遇到的困难，都没有前例可以参考，确认最终版方案时，已经到了2022年5月，距离徐颢洋的三岁生日还剩不到一个月的时间，而Menkes患儿的平均寿命就是三岁。

2022年中旬，高堂鑫和团队开始了药物注射前的最后一步，在大型动物上进行安全试验，确认药物没有毒性之后，这管基因药很快从广州送往了昆明。现在回看，这剂基因药从研发到注射，不到一年时间。

药物注射那天，高堂鑫和蓝田都到了昆明，这个注射场景已经在研发团队每个人的脑海里预演过无数次，大家最忐忑的是“千万不要手滑把药摔了，重来一遍又要几个月”。

最终，针头穿刺入徐颢洋的身体，亿万辆装着基因的卡车驶入他的身体中。但目前的技术下，研发团队还无法通过具体指标去监测基因药的表达效果，没有人知道这些卡车行走到了什么位置。在小鼠实验中，高堂鑫可以通过小鼠的大脑切片来确定疗效。而在徐颢洋身上，基因药的效果无法监测，只能通过观察他的外部行为去判断。

徐伟与高堂鑫（左一）、蓝田（中）两位博士讨论颢洋情况

“如果失败了，最难面对的还是孩子的家人”

徐伟说，小颢洋可以这么快用上“基因药”，除了研发团队，还得益于一位“侠客”的帮助。他是中国人民解放军联勤保障部队九二零医院血液科主任王三斌，也是这次临床研究的主要发起人。

徐颢洋所走的路，在学术上被称为“研究者发起的临床研究”（简称IIT），相较于申请一款新药动辄五六年的研究周期，IIT这种形式，可以让患者在有限时间内去尝试一种“新药”，但IIT的申请人必须是医疗机构和医生，“必须有医生提出申请，这个流程才能进行下去”。

去年年底，徐伟把申请IIT的难题发到了网上，王三斌的学生黎博士看到后给徐伟留言说，他们或许可以提供帮助。

2022年春节前，王三斌在医院血液科办公室第一次见到了徐伟，徐伟给他留下了执着而理智的印象。王三斌有了一种直觉，觉得基因药这件事可以完成。“我做了30多年的医生，直觉有时候非常重要。”在与徐伟沟通了实验可能发生的风险以及失败的情况后，王三斌下定决心帮助他。

王三斌觉得，对于医者而言，帮助徐伟和抢救一名落水儿童其实没有本质的区别，“他现在是掉进水里，我手里好像有一根绳子，但这个绳子结实不结实，能不能把他拉出来，我也不知道。但我不妨先丢下去，他愿意拿，我们就拉他一把。”最大的区别在于，徐伟是个公众人物。

IIT能否申请成功需要医院伦理委员会的批准，并不是王三斌一人就能决定的，走访几家医院后，王三斌最终在昆明一家名叫霍普禾森的医院发起这次临床研究，伦理委员会包括麻醉科、儿童科、脑外科、呼吸科等其他科室的医生，还有律师、社会学科的专家等。

在过会之前，大家有各种顾虑，有人担心药的安全性，有人担心药的疗效，更多人担心徐伟带来的舆论风险，假设实验成功了，医院的付出会被徐伟“社会知名人士”的光芒所掩盖掉，“就像他要爬山，你只不过给他递了一下梯子而已。”但如果实验失败，颢洋的生命出现危险，那院方则可能会被认为是“罪大恶极”的存在。王三斌向伦理委员会的成员们解释，虽然徐伟是一个公众人物，但他也是一个理智而尊重科学的人，徐伟也曾向王三斌承诺过，“无论发生什么，他绝对不会怪罪帮助他的人，包括所有的医生和基因公司。”

其实在王三斌和同事心里，舆论的压力可以扛得住，他们最担心的还是，如果试验失败，如何面对徐伟和他的家人，“金钱上的损失和舆论的压力都不是最大的问题，孩子的生命才是。”

伦理委员会讨论了两个多小时，最终大家都选择了同意，王三斌在IIT申请表格填上自己的名字时已经没有任何犹豫。

“患者家属的完全信任，制药专业上的可行性以及医院伦理委员会的配合，这三个链条紧密相连，缺少一个都会让基因药失败”。这次试验，最终以王三斌为发起人，由霍普禾森医院立项管理，由蓝田和高堂鑫的团队进行研发制药进行了下去。

作为徐颢洋的临床医生，王三斌也看到了徐颢洋转头的视频，他判断，最好的情况是徐颢洋迎来第二次身体上的发育，能抬起头来是一个很好的征兆，但他认为徐颢洋想要恢复正常人的情况还很难，尤其是受损的智力，或将难以修复。

王三斌看来，这次的尝试他们可能只爬到了半山腰，“但对于Menkes病的探索，后人可以在这个基础上继续向上爬。”

徐伟的妻子带着女儿和儿子在楼下晒太阳

“某种程度上我也是自私的”

据世界卫生组织统计，全球约有7000多种罕见病，其中超过80%是和徐颢洋相似的单基因突变遗传病，约3亿病人，其中50%为儿童患者。我国现有罕见病患者超2000万人，每年新增患者超过20万。

徐伟觉得，在如此庞大的罕见病群体里，能用上基因药，徐颢洋已经是幸运的一员。

公开资料显示，全球获批的单基因罕见病的基因药物目前只有4种。这四个基因药品均为注射剂，每支售价分别为100万、85万、212万和177万美元。而我国还没有类似的产品上市。蓝田透露，徐颢洋基因药的研发成本近千万元。

在蓝田和高堂鑫看来，罕见病基因药的稀缺，一方面是这类药物研发难度大，另一方面是国内商业医疗保险体制还不完善。“在某些发达国家，这些基因药可以使用医疗保险。”

小颢洋注射基因药后，一些罕见病的患者也通过徐伟寻求蓝田和高堂鑫两位博士的帮助。作为一家生物科技公司的创始人，蓝田坦言，在现有条件下无法满足每一位罕见病患者的需求，“一方面是研究能力所限，另一方面，投入成本是实实在在要考虑的事情”。但对于Menkes的患者，他们不排除会做更多尝试的可能性，“当然这一切还要看小颢洋接下来的发展情况。”

同为患者家属，徐伟则希望帮助到每一位想自救的人。最近一年来，不少好心人向他捐助了实验器材，未来，徐伟想打造一个专业的生物实验室，将这些器材提供给罕见病患者家属免费试用，这样一来，有自救想法的罕见病患儿家属，可以循着他走过的路找到治疗孩子的办法。

“科研不必去区分你是普通还是科学家，每个人我觉得都可以去做。”他认为自己为儿子所做的一切，是可以复制到其他罕见病家庭中的，只要是患者家属愿意学，他会将自己的经验倾囊相授。

但实际上，徐伟自身也正面临多方的生活压力。最近，他没有跟父母商量就卖掉了“奥迪”，换了一辆朋友闲置下来的二手车。他奔走于专家、医院、生物公司之间，想确定下一步自己的方向。“但无论如何，我的初衷是救孩子，最初是保命，现在是想让他好起来”。

徐伟很少和父母还有妻子谈起他在外面办的事情。颢洋的爷爷最近也因为经济上的压力，把房子挂到网上准备出售，作为一位过来人，他对徐伟的未来充满担忧，“一个人做事要左右衡量，不能把自家家底都搭进去了。”

徐伟现在要考虑的是，如果父亲卖掉房子，他阳台上的实验室要搬到哪里。

“从某个方面讲我是自私的，”徐伟说，“人的本性和基因一样，就是传递它自己。”徐伟认为，以共享实验室的方式让更多人好起来，这便是他的人生意义和私心。

“能不能够创造出真正有价值的事情？”徐伟不确定，但他觉得，至少现在，还不能停。

相关文章